具有藥理活性的生物 “靶點” 一般指藥物直接結(jié)合的那些蛋白質(zhì)，比如酶、離子通道和受體或其他生物分子 (如 DNA、RNA、肝素和肽)。大多數(shù)藥物靶點是蛋白質(zhì)，用于治療或診斷疾病的化學(xué)物質(zhì)與靶標蛋白發(fā)生選擇性相互作用，致使其生物途徑或功能改變。
藥物靶標>蛋白
大多數(shù)藥物靶點屬于五個蛋白質(zhì)家族：G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)、離子通道、激酶、核激素受體和蛋白酶。G 蛋白偶聯(lián)受體和酶是美國食品及藥物管理局 (FDA) 獲批藥物兩大類靶標蛋白。
圖 1. 作為藥物靶點的主要蛋白質(zhì)家族
a. 人類藥物靶點按基因家族分布; b. 這些家族的藥物比例分配
GPCR：G 蛋白偶聯(lián)受體，也被稱為七螺旋或 7 次跨膜受體，是人類和許多其他物種中很大的膜受體家族，也是已獲批準藥物的很大靶標蛋白質(zhì)家族。許多因素促成了 GPCR 靶向藥物的廣泛應(yīng)用，包括它們的成藥性、與多種類型的化學(xué)實體的相互作用以及在質(zhì)膜中的表達，其膜上的表達促進了細胞外環(huán)境中的分子相互作用。GPCR 在糖尿病、肥胖、阿爾茨海默癥和精神疾病等疾病中的重要作用，為持續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作提供很大了動力。
酶：靶向酶是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的主要焦點之一。酶是生命所有過程中必不可少的生理催化劑，包括新陳代謝、細胞信號傳導(dǎo)和運動，以及細胞生長和分裂。它們是有吸引力的藥物靶標，因為存在確定的底物結(jié)合口袋，可用作藥物酶抑制劑的結(jié)合位點。James G. Robertson 的文章報道，根據(jù) FDA Orange Book 的分析，市面上有 317 種抑制酶活性的藥物，能抑制 71 種酶，其中包括 48 種人類酶、13 種細菌酶、5 種病毒酶、4 種真菌酶和 1 種原生動物酶。蛋白激酶現(xiàn)已成為僅次于 GPCR 的第二大重要藥物靶標。
重組蛋白>藥物開發(fā)
藥物研究旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)影響疾病相關(guān)蛋白質(zhì)功能或蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的新化合物，擁有與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)的準確功能和結(jié)構(gòu)信息有助于幫助藥物開發(fā)，即藥物靶蛋白需要支持篩選、結(jié)構(gòu)和機制研究，提供驅(qū)動化學(xué)設(shè)計的數(shù)據(jù)。
一般來說，結(jié)構(gòu)和基于蛋白質(zhì)的藥物研究需要大量的蛋白質(zhì)。例如，晶體學(xué)研究至少需要 1 mg 蛋白質(zhì)。從天然有機來源或通過化學(xué)合成幾乎不可能獲得足夠數(shù)量的高純度目標蛋白；用于藥物發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)庫也需要通過 X 射線晶體學(xué)和核磁共振仔細分析蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)，這些技術(shù)需要純化的蛋白質(zhì)樣品，因此，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中，能夠產(chǎn)生大量重組目的蛋白的“重組”方法是不可缺少的。
高純度、高活性的重組蛋白可以幫助疾病研究獲取多樣的定性、定量數(shù)據(jù)。藥物篩選及優(yōu)化中，重組蛋白可用于測試藥物能否作用于潛在靶點蛋白。同時，重組蛋白作為原料是生物藥的質(zhì)量、有效性和安全的重要保障。因此，重組蛋白成為了生命科學(xué)基礎(chǔ)研究中的重要科研工具之一。
多種重組蛋白表達方法已被開發(fā)用于藥物靶點研究，MCE 提供細菌(大腸桿菌)、哺乳動物細胞、昆蟲細胞和酵母多種表達系統(tǒng)來源的重組蛋白，涵蓋多同類別產(chǎn)品，如受體蛋白、酶、免疫檢查點蛋白、CAR-T 相關(guān)蛋白等藥物靶標蛋白，可應(yīng)用于蛋白結(jié)構(gòu)、蛋白相互作用、蛋白-小分子相互作用研究、藥物篩選，助力藥物研發(fā)！
圖 2. 過氧化物酶體增殖物靈活受體 γ (PPAR-γ) 激動劑 18:0 Lyso PC 虛擬篩選與驗證。
A. 虛擬篩選策略示意圖; B. 18:0 Lyso PC 的化學(xué)結(jié)構(gòu); C. 18:0 Lyso PC 與 PPAR-γ 的結(jié)合模式圖形表示 (PDB: 3LMP); D. 通過表面等離子共振技術(shù)測定 PPAR-γ 蛋白的配體量增加; E. 18:0 Lyso PC 誘導(dǎo) PPAR-γ 的轉(zhuǎn)錄活性。重組 PPAR- γ - 配體結(jié)合域 (PPAR gamma LBD Protein) 購自 MedChemExpress.
相關(guān)產(chǎn)品
GPCRs 介導(dǎo)細胞對大多數(shù)激素、代謝物、細胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)，因此是藥物發(fā)現(xiàn)的“富有成效靶點”。
核受體是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控細胞核內(nèi)的基因表達，以響應(yīng)各種胞外和胞內(nèi)信號。核受體是藥物發(fā)現(xiàn)的理想靶點。
酶類是在生物系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的生物催化劑，能催化特定的生化過程，它們是有吸引力的藥物靶標
免疫檢查點蛋白在維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫中起著重要的免疫調(diào)節(jié)作用，癌癥的免疫檢查點治療策略包括了靶向這些調(diào)控途徑，以恢復(fù)免疫細胞的抗腫瘤功能。
CAR-T 細胞是通過基因工程表達特異性合成抗原受體的 T 細胞，能夠特異性地靶向抗原并殺死腫瘤細胞，靶標抗原的選擇對 CAR-T 細胞的特異性殺傷作用至關(guān)重要。MCE 重組蛋白已覆蓋 BCMA、EGFR、HER2、CD22、CD19、CD138 等 40+ 個CAR-T 熱門靶標。
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注：
1、每個庫中的分子數(shù)量實時變動，以上分子數(shù)量僅供參考，以官網(wǎng)實時數(shù)據(jù)為準。
2、更多數(shù)據(jù)庫詳見 MCE 官網(wǎng)。
參考文獻
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