表 1：FDA 上半年批準小分子
Daridorexant(Quviviq™)
Daridorexant(Quviviq™) 于 2022 年 1 月 7 日正式被 FDA 批準，用于以睡眠開始和/或睡眠維持困難的失眠癥。OX1 和 OX2 (食欲素受體) 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，在大腦中廣泛表達。食欲素是由下丘腦自然產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)，參與睡眠和覺醒；嗜睡與產(chǎn)生食欲素的神經(jīng)元的丟失有關(guān)，有研究表明阻斷 OX1 和 OX2 可以改善睡眠質(zhì)量，這一發(fā)現(xiàn)引起了人們對開發(fā)食欲素拮抗劑作為失眠潛在治療方法的興趣。Daridorexant 是一種具有口服活性的食欲素 1 型和 2 型受體(OX1/2R) 拮抗劑(DORA)。
圖1. Daridorexant作用機制[1]
Abrocitinib (Cibinqo®)
Abrocitinib(Cibinqo®) 2022 年 1 月 14 日被 FDA 批準用于治療成人難治性中重度特應(yīng)性皮炎。2021 年 9 月 9 日，英國批準 Abroctinib 用于治療成人和 12 歲及以上的青少年中重度 AD。 JAK 也是治療多種自身免疫性疾病的有吸引力的藥物靶點。特應(yīng)性皮炎 (AD) 是一種皮膚異質(zhì)性炎癥狀態(tài)，其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多種炎癥和免疫信號途徑，其中之一是 Janus 激酶和轉(zhuǎn)錄激活 (STAT) 途徑。
圖2. AD 相關(guān)的 JAK 信號通路相關(guān)抑制劑[2]
Abrocitinib 是一種具有口服活性和選擇性的 JAK1 抑制劑，IC50 值為 29 nM。Abrocitinib 通過阻斷 JAK1 激酶的 ATP 結(jié)合位點來可逆地抑制 JAK1 激酶。
圖 3. Abrocitinib 的體外活性信息[3]
Mitapivat ( PYRUKYND®)
Mitapivat(Pyrukynd)該藥物于 2022 年 2 月 17 日正式被 FDA 批準，用于丙酮酸激酶缺乏性溶血性貧血的治療。
丙酮酸激酶 (Pyruvate kinase, PK) 在糖酵解途徑中發(fā)揮重要作用，對紅細胞的維持和生存至關(guān)重要。PKD 中 PK 活性的降低會導(dǎo)致紅細胞中 ATP 的產(chǎn)生減少，紅細胞會以溶血性貧血的形式被破壞，并且會有無效的紅細胞生成。
圖 4. Mitapivat 的作用機制[4]
Mitapivat (AG-348) 是一種全球口服有效的丙酮酸激酶小分子變構(gòu)激活劑。該藥物由 Agios Pharmaceuticals 公司開發(fā)，用于治療溶血性貧血。
圖 4. Mitapivat 的體外活性數(shù)據(jù)[4]Ganaxolone (ZTALMY®)
Ganaxolone 2022 年 3 月 18 日正式被 FDA 批準，用于治療細胞周期素依賴激酶樣 5 (CDKL5)缺乏癥的癲癇發(fā)作患者。
CDKL5 缺乏癥 (CDD) 是一種罕見的染色體 X 連鎖發(fā)育性和癲癇性腦病，其特征是全身性發(fā)育障礙和癲癇發(fā)作，在新生兒時期開始發(fā)病。Ganaxolone 用于 CDKL5 缺乏癥相關(guān)的癲癇發(fā)作的確切機制尚不清楚，但其抗驚厥作用被認為是由中樞神經(jīng)系統(tǒng) GABAA 受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)引起的。
圖 5. Ganaxolone 的作用機制[7]
Oteseconazole (Vivjoa)
Oteseconazole2022 年 4 月 26 日正式被 FDA 批準，用于降低無生殖潛力且有復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (RVVC) 病史的女性 RVVC 的發(fā)病率。陰道真菌可通過抗真菌藥物氟康唑來控制。但氟康唑的反復(fù)使用可能會導(dǎo)致耐藥性。細胞色素 P450 酶 51 (CYP51) 對真菌生長以及真菌細胞膜的形成和完整性至關(guān)重要，抑制 CYP51 可使真菌毒性甾醇積累。Oteseconazole 是一種具有口服活性的抗真菌藥物，對真菌 CYP51 具有更高的選擇性。
圖 5. Oteseconazole 的作用機制[8]
Mavacamten(Camzyos)
Mavacamten于 2022 年 4 月 28 日正式被 FDA 批準，用于治療某些類型的梗阻性肥厚型心肌病 (HCM) 患者。Mavacamten 是一種變構(gòu)和可逆的心肌肌凝蛋白選擇性抑制劑。Mavacamten 通過降低心肌肌球蛋白重鏈的 ATP 活性來降低收縮性。在 HCM 疾病中，使用 Mavacamten抑制肌球蛋白活性，可減少動態(tài)左心室流出道(LVOT) 阻塞并改善心臟充盈壓力。
圖 5. Mavacamten 的作用機制[9]
Tirzepatide (Mounjaro™)
Tirzepatide一種新型的雙糖依賴胰島素性多肽 (GIP) 和胰高血糖素樣肽 -1 (GLP-1) 受體激動劑。用于改善糖尿病患者的血糖控制。
GLP-1(胰高血糖素樣肽 1) 和 GIP (葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽) 是人體胃腸道黏膜天然分泌的多肽，GLP-1 與胰島細胞上的受體結(jié)合刺激胰島素分泌，起到降低血糖的作用；GIP 可抑制胃酸分泌、刺激胰島素的釋放、抑制胃的蠕動。
Tirzepatide 是一款將兩種促胰島素的作用整合至一個分子中，用于 2 型糖尿病治療的藥物。
圖 6. Tizepatide 的作用機制[10]
靶向 GLP-1/胰高血糖素 (GLP-1/GIP) 受體的多激動劑的生理作用示意圖。
Tapinarof (VTAMA®)
Tapinarof該藥物于 2022 年 5 月 23 日正式被 FDA 批準，用于治療斑塊型銀屑病患者。斑塊型銀屑病是一種自身免疫性皮膚疾病，與免疫系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，包括異常的細胞浸潤、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和角化。芳香烴受體 (AHR) 信號通路通過調(diào)節(jié)皮膚免疫網(wǎng)絡(luò)、角質(zhì)細胞分化、皮膚屏障功能和色素沉著，以及對氧化應(yīng)激的反應(yīng)，在維持皮膚穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮不可或缺的作用。Tapinarof 是一種 Frist in class 芳香烴受體 (AhR) 激動劑?？捎行б种蒲装Y細胞因子，調(diào)節(jié)皮膚屏障蛋白表達和抗氧化活性。
圖 7. Tapinarof 的作用機制[11]
Vutrisiran (AMVUTTRA™ )
Vutrisiran2022/6/13 被 FDA 批準，用于遺傳性經(jīng)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR)。FDA 已經(jīng)批準了三款 RNAi 藥物，分別是 Patisiran、Givosiran 以及Lumasiran。Vutrisira 是獲得 FDA 批準的第四款 RNAi 療法。遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo) (hATTR) 淀粉樣變性是一種由 TTR 基因變異引起的罕見的、遺傳性的、致命的退行性疾病。Vutrisiran是一種雙鏈小干擾RNA (siRNA)，Vutrisiran 靶向野生型和突變型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR) 的 mRNA。
圖 8. Vutrisiran 的作用機制[12]
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參考文獻
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