Crystal Structures of Membrane Transporter MmpL3, anAnti-TB Drug Target.
Rimonabantpurchased from MCE.
盡管為了發(fā)現根除肺結核病的有效治療方法已經進行了大量努力，但肺結核仍然是全球人類健康的一重大威脅。因此，針對新靶點的新結核病藥物備受期待。分歧桿菌膜蛋白是近年來出現的重要的治療藥物靶點之一，它在脂質、高分子、免疫調節(jié)劑轉運中占有至關重要的作用。本文報道了單獨的分枝桿菌 MmpL3 晶體結構，以及與 4 種結核病候選藥物 (包括 SQ109 (處于 2b - 3 期臨床試驗)的復合物。MmpL3 由質周孔結構域和 12 螺旋跨膜結構域組成。位于該區(qū)域中心的兩個 Asp-Tyr 對似乎是質子易位的關鍵促進因子。SQ109、AU1235、ICA38 和利莫那班在跨膜區(qū)域內結合并破壞這些 Asp-Tyr 配對體。這些結構數據將極大地促進 MmpL3 抑制劑作為新型結核病藥物的開發(fā)工作。
MmpLs(Mycobacterial membrane proteins Large), which play crucial roles intransporting lipids, polymers and immunomodulators. MmpL3 consists of a periplasmic pore domain and a twelve-helix transmembranedomain. Two Asp-Tyr pairs centrally located in this domain appear to be key facilitators of proton-translocation. SQ109, AU1235, ICA38, and rimonabant bind inside the transmembrane region and disrupt these Asp-Tyr pairs. Thisstructural data will greatly advance the development of MmpL3 inhibitors as newTB drugs.
UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors.
Olaparibpurchased from MCE.
基因組不穩(wěn)定性是人類基因疾病和癌癥的一個特點。研究人員在常染色體隱性遺傳綜合征家族中發(fā)現了一種有害的 UBQLN4 突變，該綜合征讓人想起基因組不穩(wěn)定疾病。 UBQLN4 的缺乏會使得基因毒性應激的敏感性增加，延遲 DNA 雙鏈斷裂的修復。蛋白酶體穿梭因子 UBQLN4 被 ATM 磷酸化，并與泛素化 MRE11 相互作用，介導同源重組介導的 DSB 修復(HRR)的早期步驟。UBQLN4 的缺失導致了 MRE11 在染色質中的滯留，促進了非生理性的 HRR 過程在體外和體內的活性。相反，UBQLN4 過表達抑制 HRR，有利于非同源端連接。此外，我們發(fā)現 UBQLN4 在侵襲性腫瘤中過表達。與這些 HRR 缺陷的腫瘤一直的是，UBQLN4 過表達與 PARP1 抑制劑敏感性有關。因此，UBQLN4 通過從受損染色質中去除 MRE11 來抑制 HRR 活性，從而為 PARP1 抑制劑治療 UBQLN4 過表達腫瘤提供了一個治療窗口。
UBQLN4 is phosphorylated by ATM and interacts with ubiquitylated MRE11 to mediate early steps of homologous recombination-mediated DSB repair (HRR). Loss of UBQLN4 leads to chromatin retention of MRE11, promoting non-physiological HRR activityin vitro and in vivo. Conversely, UBQLN4 overexpression represses HRR and favors non-homologous end joining. Moreover, we find UBQLN4 overexpressed in aggressive tumors. UBQLN4 therefore curtails HRR activity through removal of MRE11 from damaged chromatin and thus offers a therapeutic window for PARP1 inhibitor treatment in UBQLN4-overexpressing tumors.
Acetylation Blocks cGAS Activity and InhibitsSelf-DNA-Induced Autoimmunity.
Entinostat purchased from MCE.
細胞質中 DNA 的存在通常是微生物感染的標志，通過循環(huán) GMP-AMP 合成酶(cGAS)可以快速檢測到 DNA 的存在，從而引發(fā)抗感染免疫反應。然而， cGAS 通過自身 DNA 的慢性活化導致嚴重的自身免疫性疾病，目前尚無有效的治療方法。在此，我們報道乙?；种?cGAS 的靈活，阿司匹林對 cGAS 的乙?；辛Φ匾种屏俗陨?DNA 所誘導的自身免疫。研究人員發(fā)現，無論是 Lys384、Lys394 還是 Lys414 上的 cGAS 乙酰化都使得 cGAS 呈一種非活性的狀態(tài)。cGAS 在 DNA 受損時會被去乙酰化。重要的是，我們發(fā)現阿司匹林能夠直接乙?；?cGAS 而且可以有效的抑制 cGAS 介導的免疫應答。我們發(fā)現阿司匹林能夠在 AGS 患者細胞和AGS 小鼠模型中有效抑制 DNA-誘導的自身免疫。因此，我們的研究表明乙?；兄?cGAS 活性的調節(jié)，為治療 DNA 介導的自身免疫性疾病提供了一種潛在的治療方法。
Researchers report that acetylation inhibits cGAS activation and that the enforced acetylation of cGAS by aspirin robustly suppresses self-DNA-induced autoimmunity. Importantly, we show that aspirin can directly acetylate cGAS and efficiently inhibitcGAS-mediated immune responses. Finally, we demonstrate that aspirin can effectively suppress self-DNA-induced autoimmunity in Aicardi-Goutières syndrome(AGS) patient cells and in an AGS mouse model. Thus, our study reveals that acetylation contributes to cGAS activity regulation.
Listeria hijackshost mitophagy through a novel mitophagy receptor to evade killing.
BAPTA-AM purchased from MCE.
細胞利用線粒體自噬清除受損或不需要的線粒體來維持體內平衡。在此，研究人員發(fā)現胞內的細菌病原體單核增生李斯特菌利用宿主的線粒體自噬逃避殺傷。發(fā)現 L.單核細胞基因通過毒性因子 LLO 誘導巨噬細胞的線粒體自噬。發(fā)現 NLRX1 是具有線粒體靶向序列的類節(jié)點受體(NLR)家族成員，它包含一個 LC3 相互作用區(qū)域(LIR)，并通過 LIR 與 LC3 直接相關。NLRX1 及其 LIR 基序對 L.單核細胞產生的線粒體自噬是必不可少的。單核細胞誘導產生線粒體自噬。NLRX1 的缺乏和一種線粒體自噬抑制劑的使用都增加了活性氧種類的線粒體產量，從而抑制了單核細胞基因 L.的存活。從機制地層面上講，L.單核細胞基因和 LLO 誘導 NLRX1 寡聚化，促進其LIR 基序與 LC3 結合，誘導線粒體自噬。我們的研究發(fā)現 NLRX1 是一種新的線粒體自噬受體，并發(fā)現了一種以前未被重視的策略，即病原體利用該策略劫持宿主細胞的穩(wěn)態(tài)系統以維持其生存。
Researchers report that the intracellular bacterial pathogen Listeria monocytogenes exploits hostmitophagy to evade killing. We found that L. monocytogenes induced mitophagy in macrophages through the virulence factor listeriolysin O (LLO). We discovered that NLRX1, the only Nod-like receptor (NLR) family member with a mitochondrialtargeting sequence, contains an LC3-interacting region (LIR) and directly associated with LC3 through the LIR. NLRX1 and its LIR motif were essential for L. monocytogenes-induced mitophagy. Mechanistically, L. monocytogenes and LLO induced oligomerization of NLRX1 to promote binding of its LIR motif to LC3 forinduction of mitophagy. Our study identifies NLRX1 as a novel mitophagy receptor and discovers a previously unappreciated strategy used by pathogens to hijack a host cell homeostasis system for their survival.
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