Hh 信號(hào)通路分子包括 Hedgehog 配體 (SHH、DHH 和 IHH)、Ptch 受體 (Ptch-1 和 Ptch-2，跨膜蛋白)、Smoothened (SMO)、驅(qū)動(dòng)蛋白 Kif7、蛋白激酶 A (PKA)、3 種 Gli 轉(zhuǎn)錄因子 Gli1/2/3 (Gli1 僅具轉(zhuǎn)錄靈活因子作用，Gli2 和 Gli3 同時(shí)具有靈活因子和抑制因子作用) 以及 Sufu (融合抑制因子，Hh 信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子)。
根據(jù) Hh 信號(hào)通路靈活后是否依賴 Gli 蛋白發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，Hh 通路靈活可以分為兩種不同的途徑：經(jīng)典以及非典型信號(hào)途徑。
經(jīng)典信號(hào)通路靈活
在沒(méi)有 Hh 配體的情況下，Hh 受體如 Ptch-1，定位于初級(jí)纖毛，可以阻止 SMO 積累且抑制 SMO 活性。蛋白激酶，如 PKA、GSK3β 和 CK1α，磷酸化 GLI2 和 GLI3，導(dǎo)致蛋白體介導(dǎo)全長(zhǎng) Gli 裂解為截短形式 Gli2R、Gli3R，并作為 Hh 靶基因表達(dá)的阻遏物。此外，Sufu 通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的 Gli 結(jié)合，充當(dāng)該途徑的另一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)因子，防止 Hh 靶基因的靈活。
在存在 Hh 配體 (如Shh) 的情況下，Hh 配體會(huì)與 Ptch-1結(jié)合后，Ptch-1 被內(nèi)化 (Endocytosis)，解除對(duì) Smo 的抑制，允許 SMO 的積累和靈活，Hh 信號(hào)通過(guò)由 Kif7、Sufu 和全長(zhǎng) Gli 組成的細(xì)胞質(zhì)蛋白復(fù)合物向 Smo 下游傳遞。Smo 移動(dòng)到初級(jí)纖毛的頂端并向 Sufu 發(fā)出信號(hào)以釋放 Gli靈活劑 (GliA)。然后 GliA 遷移到細(xì)胞核并靈活靶基因的表達(dá)。
圖 1. 經(jīng)典信號(hào)通路靈活[8]
左：有 Hh 配體的通路靈活(ON-state)；右：無(wú)配體的情況 (OFF-state)
非典型信號(hào)通路靈活
非經(jīng)典的 Hh 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是指對(duì) Hh 信號(hào)通路的一個(gè)或多個(gè)組成部分的信號(hào)反應(yīng)，而不是上述 Hh-Ptch-Smo-Gli 經(jīng)典通路。根據(jù)其調(diào)節(jié)機(jī)制，非典型 Hh 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要分為三種類型：I 型、II 型和 III 型。
I 型由 Ptch 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：包括 IA 型 (Ptch 通過(guò)募集促凋亡因子如 caspase-9, DRAL, TUCAN 介導(dǎo)細(xì)胞凋亡)和 IB 型 (Ptch 通過(guò)與細(xì)胞周期蛋白 cyclin B1 相互作用介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié))。
II 型是 Smo 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：(依賴 Smo、不依賴 Gli 的 Hh 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))，與 Gi 家族的異源三聚體 G 蛋白偶聯(lián)，靈活幾種重要的蛋白激酶，包括 Rho、Rac、Src、PI3K/PLCγ，或者第二信使，Smo-Gi 相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架排列、細(xì)胞遷移和軸突導(dǎo)向。
III 型是 Gli 介導(dǎo)的 Hh 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：(即不依賴 Smo、依賴 Gli 的 Hh 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))，Gli 轉(zhuǎn)錄因子的靈活獨(dú)立于 Gli 的任何上游信號(hào)，如 Hh 配體、Ptch 和 Smo。已經(jīng)觀察到多種信號(hào)級(jí)聯(lián)，如 K-Ras、TGF-β，RAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT 和 TNF-α 參與靈活Gli 活性。
圖 2. 非典型 Hh 通路激活[13]
經(jīng)典 Hh-Ptch-Smo-Gli 信號(hào)通路和 3 種非典型信號(hào)通路。
Hh 信號(hào)通路與癌癥
正常情況下，成人的 Hh 信號(hào)通路在組織中幾乎完全沉默，Hh 信號(hào)通路的異常靈活可導(dǎo)致癌變。在過(guò)去的幾十年里，關(guān)于 Hh 信號(hào)通路的異常靈活與癌癥有關(guān)的幾種機(jī)制如下分解。
■ I 型突變驅(qū)動(dòng)機(jī)制 (不依賴于 Hh 配體機(jī)制)
它是指 Hh 信號(hào)通路中關(guān)鍵成分的突變或擴(kuò)增(如抑制性 PTCH 的功能突變喪失或靈活SMO 的功能突變)，誘導(dǎo)組成性異常靈活，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。如約 85% 的散發(fā)性基底細(xì)胞癌 (BCC) 中發(fā)現(xiàn)了 Ptch1 的失活突變，此外在 BCC、髓母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤中，觀察到功能獲得性 Smo 突變和 (或) 功能喪失性 Sufu 突變。
■ II 型: Hh 配體依賴機(jī)制
1、自分泌信號(hào)：Hh 配體由腫瘤細(xì)胞分泌，隨后與 Ptch 結(jié)合，并異常靈活同一腫瘤細(xì)胞中的Hh信號(hào)，已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了配體依賴性自分泌 Hh 信號(hào)通路的過(guò)表達(dá)，包括胃、食管、胰腺、結(jié)直腸、卵巢和子宮內(nèi)膜等。除了 Hh 配體過(guò)度表達(dá)外，這些腫瘤中的大多數(shù)都顯示出 Ptch1 和 Gli 的異位表達(dá)。
2、旁分泌信號(hào)：腫瘤細(xì)胞分泌的 Hh 配體與腫瘤基質(zhì)細(xì)胞上的 Ptch1 受體結(jié)合，然后靈活Hh 通路。在反饋回路中，基質(zhì)細(xì)胞將生長(zhǎng)信號(hào) (VEGF、IGF、Wnt、PDGF 和 BMP) 傳遞給腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)它們?cè)鲋澈头只?/p>
3、反向旁分泌信號(hào)：Hh 配體從基質(zhì)細(xì)胞分泌，隨后刺激腫瘤細(xì)胞中 Hh 信號(hào)通路的靈活。
圖 3. II 型 Hh 配體依賴機(jī)制[13]
a. 自分泌信號(hào)機(jī)制；b. 旁分泌信號(hào)機(jī)制；c. 反向旁分泌信號(hào)機(jī)制
■ 癌癥干細(xì)胞 (CSC) 中 Hh 通路的異常靈活
CSCs 由于對(duì)常規(guī)化學(xué)療法和放射療法有潛在的抵抗力，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。CSCs 可響應(yīng)由相鄰基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞或 CSCs 本身分泌的 Hh 配體，通過(guò)調(diào)節(jié)多能性基因 (包括Nanog、Sox2和 Bmi1) 來(lái)維持干性特征。
靶向 Hh 信號(hào)通路
圖 4. 抑制 Hh 途徑的各種化合物[12]
靶向 Hh 途徑的分子結(jié)構(gòu)包括噻吩類、吡啶類、嘧啶類、喹諾酮類、酞嗪類等。
從構(gòu)效關(guān)系看，靶向 Hh 途徑的分子類型如圖 4 所示。從 Hh 途徑看，包括 Smo 上游事件的抑制如 Hh ?；D(zhuǎn)移酶 (Hhat) 抑制劑、SHh 抑制劑；Smo 功能的抑制：Smo 受體拮抗劑/抑制劑；以及 Smo 下游事件的抑制如 Gli 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制劑。在這些策略中，直接抑制 Smo 功能一直是很活躍的研究領(lǐng)域，多種 Smo 抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
圖 5. Hh 途徑部分抑制劑[12]
總結(jié)：
Hedgehog (Hh) 信號(hào)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)分化、脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育中起重要作用。小 M 簡(jiǎn)要介紹了 Hh-Ptch-Smo-Gli 經(jīng)典通路以及對(duì) Hh 信號(hào)通路的一個(gè)或多個(gè)組成部分的信號(hào)反應(yīng)的非典型通路。對(duì) Hh 信號(hào)通路異常靈活的癌癥有關(guān)的幾種機(jī)制進(jìn)行了分解。
此外，還介紹了該通路的常見(jiàn)抑制劑：目前大多數(shù)已知的 Hh 通路拮抗劑靶向 SMO 及其上下游，但 SMO 易受突變影響并產(chǎn)生化學(xué)抗性。開(kāi)發(fā)能夠靶向 SMO 下游級(jí)聯(lián)的化合物代表了一種更有前景的策略。
相關(guān)產(chǎn)品
選擇性 Hh ?；D(zhuǎn)移酶 (Hhat) 抑制劑，IC50為 850 nM；通過(guò)獨(dú)立于平滑化的非規(guī)范信號(hào)傳導(dǎo)降低 Gli-1 靈活，并抑制 Akt 和 mTOR 通路活性。
靶向 Hedgehog 通路的 Gli1 和 Gli2 抑制劑，誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞自噬和凋亡。
具有口服活性的 SMO 抑制劑；結(jié)合到人 SMO (181-787 氨基酸位點(diǎn))，IC50 為 4 nM。
植物來(lái)源的甾體生物堿，通過(guò)拮抗 SMO 來(lái) 抑制 hedgehog (Hh) 信號(hào)通路。
Hh 通路小分子拮抗劑，可與 SMO 結(jié)合，抑制 Hh 通路的異常靈活。
Sonic hedgehog (Shh) 蛋白抑制劑。通過(guò)結(jié)合 Shh 抑制 Shh 信號(hào)通路。
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參考文獻(xiàn)
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