制藥設備在生產(chǎn)過程中污染的防控措施

　　在制藥生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的因素很多，其中很重要的因素是來自各種污染。如何解決污染問題，是保證藥品質(zhì)量的一個重要方面。

　　1影響藥品質(zhì)量的要素

　　藥品的質(zhì)量關(guān)系到患者的用藥安全，要生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)合格的藥品，必須具備3個要素：

　　(1)合格的人員;

　　(2)符合GMP的軟件，如合理的劑型、處方和工藝，合格的原輔材料，各項規(guī)格和管理制度等;

　　(3)符合GMP的硬件，包括合格的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件，符合要求的廠房、設備等。

　　2制藥設備對生產(chǎn)中污染的防控含義

　　從上可知，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件、設備是影響藥品質(zhì)量要素的一個方面。而在藥品生產(chǎn)中，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件的污染一般有微生物、粉塵、微粒、腐蝕、差錯及交叉污染等。制藥設備對生產(chǎn)中污染的防控包含兩層意思，第一設備自身不對藥物產(chǎn)生污染，也不會對環(huán)境產(chǎn)生污染;第二應具有有效控制污染手段。為此，GMP對直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設備作了若干個指導性規(guī)定，其基本點是保證藥品質(zhì)量，防止在生產(chǎn)過程對藥物可能造成的各種污染，以及可能影響環(huán)境和對人體健康的危害等因素。因此，制藥設備的設計要符合GMP的要求，減少污染因素，并對污染要有很好的防控。

　　3制藥設備的設計符合GMP的要求

　　制藥設備在制藥GMP這一特定條件下的產(chǎn)品設計、制造、技術(shù)、性能等方面，應以設備GMP設計通則為綱，以推進制藥設備GMP規(guī)范的建立和完善，其具體內(nèi)容如下：

　　(1)設備的設計應符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，安全、穩(wěn)定、可靠、易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和交叉污染;

　　(2)應嚴格控制設備的材質(zhì)選擇。與藥物直接接觸的零部件應采用無毒、無腐蝕、不與藥品發(fā)生化學反應、不釋放微?；蛭剿幤返牟馁|(zhì);

　　(3)與藥物直接接觸的設備內(nèi)表面及工作零件表面，盡可能不設計臺、溝、及外露的螺栓連接。表面應平整、光滑、無死角，易清洗、消毒;

　　(4)設備應不對裝置之外的環(huán)境造成污染，鑒于每類設備所產(chǎn)生的污染的情況不同，應采取相關(guān)的防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施。

　　(5)在易燃、易爆環(huán)境中使用的設備，應采用防爆電器并設有消除靜電及安全保險裝置;

　　(6)無菌制劑的灌或分裝設備應在相應的潔凈室內(nèi)運行，局部采用100級層流潔凈空氣和正壓保護;

　　(7)藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設計應避免死角、盲管。材料應無毒、耐腐蝕。內(nèi)表面應電化拋光，易清洗;

　　(8)當驅(qū)動磨擦而產(chǎn)生的微量異物或無法避免使用潤滑劑時，應對其部件實施封閉并與工作室隔離，所用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染;

　　(9)無菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件的滅菌，應標明滅菌日期，必要時進行無菌效果驗證。設備清洗最好配備CIP及SIP系統(tǒng);

　　(10)設備設計應符合標準化、通用化、系列化和機電一體化的要求。實現(xiàn)生產(chǎn)過程的連續(xù)密閉，自動檢測，這是全面實施設備GMP的保證。

　　4制藥設備對生產(chǎn)中污染的防控手段

　　制藥工藝的復雜性決定了設備功能的多樣性，而制藥設備的優(yōu)劣則反映在能否滿足使用要求、符合GMP和對環(huán)境污染的防控上。在藥品生產(chǎn)中，制藥設備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵手段，GMP對設備的要求主要針對減少生產(chǎn)過程中的藥品污染，達到保證藥品質(zhì)量要求這一目的，制藥設備可在功能、外觀結(jié)構(gòu)、材料選擇、設備驗證方面對污染進行防控。

　　4.1 功能方面

　　4.1.1 凈化功能

　　潔凈是GMP的要點之一，要達到這一標準就必須在藥品加工中，凡有藥物暴露的室區(qū)潔凈度達不到要求或有人機污染可能的原則上均應設計凈化功能。不同的設備要求的這一功能形式也不盡相同。大致如下：

　　(1)在工藝上使用氣體的設備尤其是氣體與藥品或直接與藥包材接觸的設備，氣體需要經(jīng)終端過濾除菌處理，如泡罩包裝機的壓縮空氣;

　　(2)洗瓶或其它藥包材清洗設備，應考慮到工藝用水的潔凈度，一般使用注射用水或純化水，如洗瓶機、膠塞清洗等設備的用水;

　　(3)生產(chǎn)中產(chǎn)生粉塵的設備應設置除塵機或捕塵機構(gòu)，如粉碎機、制粒機、壓片機等;

　　(4)在潔凈室(區(qū))，通過凈化空調(diào)系統(tǒng)對各功能間凈化并保持相對的壓差，可防止粉塵擴散，防止交叉污染。

　　4.1.2 隔離功能

　　按照GMP要求，制劑生產(chǎn)過程應盡量避免微生物或微粒熱原污染，隔離是個好方法。由于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)應在高質(zhì)量環(huán)境下進行配料、灌或分裝和密封，而其工藝過程中存在許多可變的影響因素，對無菌藥品生產(chǎn)提出了特殊要求。而這在制劑設備設計中的一個重要體現(xiàn)是實現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉化，實行隔離技術(shù)。

　　醫(yī)藥工業(yè)的隔離技術(shù)涉及到水針、粉針、輸液等無菌制品以及醫(yī)療注射器的生產(chǎn)等諸方面。在無菌生產(chǎn)中，為避免污染，需在無菌生產(chǎn)工序的制劑設備周圍設計并建立隔離區(qū)，將操作人員隔離在灌裝區(qū)以外，采取徹底的隔離技術(shù)和自動控制系統(tǒng)，最大限度降低操作人員對環(huán)境的影響，同時也可以大大降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風險。

　　4.1.3 在位清洗及滅菌功能

　　4.1.3.1 在位清洗(CIP)

　　在藥品生產(chǎn)中，設備的清洗和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段。CIP是一種包括設備、管道、操作規(guī)程、清洗劑配方、自動控制和監(jiān)控要求的一整套技術(shù)系統(tǒng)。其能在盡可能不拆卸、不挪動設備和管道的情況下，利用受控的清洗液的循環(huán)流動，清洗污垢。GMP明確規(guī)定制藥設備要易于清洗，尤其是更換產(chǎn)品時，對所有設備、管道及容器等按規(guī)定必須徹底清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)的交叉污染，消除沖洗水殘留異物及設備運行過程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對藥品的污染。

　　4.1.3.2 在位滅菌(SIP)

　　SIP是制藥設備GMP達標的另一個重要方面。可采用SIP的系統(tǒng)主要是無菌生產(chǎn)過程的管道輸送線、配制釜、過濾系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等。SIP所需的拆裝操作很少，容易實現(xiàn)自動化、從而減少人員原因?qū)е碌奈廴炯捌渌焕绊憽?/p>

　　其他滅菌方法也值得關(guān)注。如：

　　(1)利用空調(diào)系統(tǒng)配置的臭氧發(fā)生器對潔凈區(qū)空氣滅菌，能殺死多種致病微生物，有較廣的擴散性，無死角，不存在任何有毒殘留物，沒有二次污染，具有良好的環(huán)保性;

　　(2)純化水出口應設置滅菌裝置，保證純化水的出口質(zhì)量;

　　(3)緩沖室安裝的紫外燈對進入潔凈區(qū)的工具、物料、包材進行滅菌。

　　4.1.4 在線監(jiān)測與控制功能

　　在線監(jiān)測與控制功能主要指設備具有分析、處理系統(tǒng)，能自動完成幾個步驟或工序的功能，這也是連線、聯(lián)動操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產(chǎn)應具有連續(xù)性，且工序傳輸?shù)臅r間最短，這樣可以減少人與藥物的接觸時間，縮短藥物的暴露時間，這應成為設備設計與設備改造中的重要指導思想。生產(chǎn)實踐證明：聯(lián)動機組或生產(chǎn)線能把前后工藝設備有機地銜接成流水線，有效地克服了由于多次轉(zhuǎn)序而造成的交叉污染。

　　4.1.5 安全保護功能

　　其實質(zhì)為保證藥品質(zhì)量和保護人身安全，可考慮以下幾點：

　　(1)在易燃、易爆環(huán)境中使用的設備，應采用防爆電器，并設有安全報警裝置及安全保險裝置。如可燃氣體報警器;

　　(2)有些還要考慮在非常情況下的保護，像高速運轉(zhuǎn)的設備的“緊急制動”，高壓設備“安全閥”等;

　　(3)制劑設備中的保護功能，如無瓶止灌、自動廢棄、卡阻停車、異物剔除等，應用儀器、儀表、電腦技術(shù)來實現(xiàn)設備操作中的預警、顯示、處理等代替人工和靠經(jīng)驗的操作，可減少廢品，完善設備的自動操作、自動保護功能。

　　4.2 外觀結(jié)構(gòu)方面

　　制藥設備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發(fā)生反應，清除設備內(nèi)外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是必不可少的，且要求極為嚴格。GMP要求設備外形整潔就是為達到易徹底清潔而規(guī)定。

　　(1)強調(diào)對整體結(jié)構(gòu)與形體的簡化，這是對設備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在GMP觀點下進行形體的簡化，可使設備常規(guī)設計中的凹凸、槽、臺變得平整簡潔，可最大限度地減少藏塵、積污，易于清洗;

　　(2)對與生產(chǎn)操作無直接關(guān)系的機構(gòu)，應盡可能設計內(nèi)置、內(nèi)藏式。如傳動等部分設計成內(nèi)置式;

　　(3)與藥物接觸部分的構(gòu)件，均應具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光的外部輪廓應力求簡潔、拋光到位;

　　(4)包覆式結(jié)構(gòu)是制藥設備中最多見的，也是簡便的手段。將復雜的機體、本體、管線、裝置用板材包覆起來密閉，以達到簡潔的目的;

　　(5)潤滑是機械運動所必需的，在制藥設備中有相當一部分屬臺面運動方式。動桿動軸集中、結(jié)構(gòu)復雜，又都與藥品生產(chǎn)有關(guān)，且設備還有清洗的特定要求。無論何種情況下潤滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能性。解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔;二是對潤滑部分的阻隔，以保證在潤滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。

　　4.3 材料方面

　　GMP規(guī)定制造設備的材料不能對藥品的性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，其所用的材料需具有安全性、可辨別性及使用強度。因而在選用材料時應考慮設備與藥物等介質(zhì)接觸，或有腐蝕性、有氣味的環(huán)境下不發(fā)生反應，不釋放微粒，不易吸著或吸濕等，減少生產(chǎn)中跑、冒、漏、滴等現(xiàn)象，減少火災、爆炸等安全事故的發(fā)生以及減少對環(huán)境及藥物的污染。無論是金屬材料還是非金屬材料均應具有這些性質(zhì)。

　　4.3.1 金屬材料

　　凡與藥物或腐蝕性介質(zhì)接觸及在潮濕環(huán)境下工作的設備，均應選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質(zhì)、鈦及鈦復合材料，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造時應謹慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應作表面處理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不應出現(xiàn)不銹鋼件配用普通螺栓的情況。

　　4.3.2 非金屬材料

　　在制藥設備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無毒性、不污染，即不應是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應結(jié)合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮，密封填料和過濾材質(zhì)由應注意衛(wèi)生性能的要求。

　　4.3.3 材料腐蝕的危害

　　舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機生產(chǎn)注射用水，使用前檢驗發(fā)現(xiàn)熱原不合格，操作人員誤認為停運時間長的原因。根據(jù)以往的驗證結(jié)果，重新處理管道、貯罐，連續(xù)運行3天也就合格了?？墒?，連續(xù)運行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗，發(fā)現(xiàn)多效蒸餾水機的入口水合格，出水口水不合格，問題就在多效蒸餾水機上。又采取了一次分段檢測，查找結(jié)果是多效蒸餾水機冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕，對蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質(zhì)的后，問題得到解決，且以后沒有發(fā)生此類問題?？梢?，腐蝕影響產(chǎn)品質(zhì)量。

　　4.4 設備驗證方面

　　GMP始終把藥品生產(chǎn)驗證作為重要內(nèi)容，無論什么驗證，設備都無一例外地成為驗證過程的主要受檢硬件。就生產(chǎn)設備而言，驗證是指通過聯(lián)動試車的方法，考察工藝設備運行的可靠性，主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性和運行結(jié)果重現(xiàn)性等的一系列活動，故其實際意義即模擬生產(chǎn)。GMP對影響藥物生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素實施全面控制，核心是保證藥品生產(chǎn)全過程在質(zhì)量控制之下，把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到最低點。

　　5結(jié) 語

　　作為制藥企業(yè)的工程技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GMP要求的生產(chǎn)管理方法，而合格藥品的生產(chǎn)離不開符合GMP要求的制藥設備。只有充分理解，并掌握GMP對制藥設備的基本要求和管理，才能做好設備的選型、操作、保養(yǎng)、維護等工作，也只有善于從設備這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)去發(fā)現(xiàn)其在生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，才能完善設備管理，防止污染發(fā)生。

　　可見，制藥設備對生產(chǎn)中污染的防控意義包括：

　　(1)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎;

　　(2)是設備功能完善與否的標志;

　　(3)是GMP對制藥設備的要求;

　　(4)給GMP驗證和接受國家GMP認證提供保證;

　　(5)是設備選擇、管理的依據(jù);

　　(6)是生產(chǎn)順利進行的保障;

　　(7)是設備改造與更新的發(fā)展方向。