在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、加州大學(xué)伯克利分校和阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員提供證據(jù)證實(shí)作為DNA中的一個(gè)不同尋常的部分，異染色質(zhì)利用液-液相分離(liquid-liquid phase separation)將基因組中的大部分組裝成細(xì)胞核中的特定區(qū)域。液-液相分離是一種在物理學(xué)上廣為人所知的機(jī)制，但是它在生物學(xué)上的重要性?xún)H在最近才被揭示出。這些發(fā)現(xiàn)解決了一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，即DNA功能如何在空間和時(shí)間上有序地安排，包括基因如何受到調(diào)節(jié)而發(fā)生沉默或表達(dá)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月21日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Phase separation drives heterochromatin domain formation”。
論文通信作者、勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室生物系統(tǒng)與工程系高級(jí)科學(xué)家Gary Karpen說(shuō)，“幾十年來(lái)，DNA序列在健康和疾病中的重要性是清晰的，但是我們僅在最近才意識(shí)到將DNA片段組裝成細(xì)胞核內(nèi)的不同結(jié)構(gòu)域或者區(qū)室對(duì)促進(jìn)不同的基因組功能是至關(guān)重要的。”
異染色質(zhì)中的長(zhǎng)片段DNA含有在大多數(shù)情況下需要被沉默的序列，這樣細(xì)胞才能夠正確地發(fā)揮作用。科學(xué)家們?cè)?jīng)認(rèn)為DNA的這種壓縮是控制哪些酶和分子接觸到這些序列的一種主要機(jī)制。據(jù)推斷，DNA鏈纏繞得越緊，接觸到內(nèi)部的遺傳物質(zhì)就變得越難。
近年來(lái)，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)一些大的蛋白復(fù)合體能夠接觸到這種異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域，然而較小的蛋白不能夠接觸到它，所以這種機(jī)制備受質(zhì)疑。
在這項(xiàng)以早期的果蠅胚胎和小鼠細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的新研究中，這些研究人員觀(guān)察到細(xì)胞核中的兩種不能混合在一起的液體：一種液體含有已表達(dá)的基因，另一種液體含有沉默的異染色質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)異染色質(zhì)液滴像兩滴被水包圍的油那樣融合在一起。
在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員純化出一種異染色質(zhì)的主要組分，即異染色質(zhì)蛋白1a(heterochromatin protein 1a, HP1a)，并且觀(guān)察到通過(guò)形成液滴，這種組分能夠再現(xiàn)他們?cè)诩?xì)胞核中觀(guān)察到的情形。
論文第一作者、Karpen實(shí)驗(yàn)室研究生Amy Strom說(shuō)，“我們對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到興奮，這是因?yàn)樗鼈兘忉屵@個(gè)領(lǐng)域存在了十年的一個(gè)秘密。這就是如果這種壓縮控制對(duì)沉默序列的接觸，那么其他大的蛋白如何仍然能夠接觸到它呢?利用將蛋白靶向一種液體或另一種液體的相分離方法進(jìn)行的染色質(zhì)組裝并不是基于大小，而是基于其他的物理特性，如電荷、靈活性和相互作用對(duì)象。”
在另一項(xiàng)同期發(fā)表在Nature期刊上的標(biāo)題為“Liquid droplet formation by HP1α suggests a role for phase separation in heterochromatin”的研究中，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的研究人員證實(shí)人HP1a蛋白具有同樣的液滴性質(zhì)，這提示著類(lèi)似的原則也適用于人異染色質(zhì)。
令人關(guān)注的是，這種液-液相分離對(duì)溫度變化、蛋白濃度和pH值非常敏感。
Strom說(shuō)，“對(duì)細(xì)胞能夠同時(shí)操縱很多序列的基因表達(dá)而言，這是一種優(yōu)雅的方式。”
其他的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括一些參與疾病的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，也是通過(guò)相分離進(jìn)行組裝的。
Karpen說(shuō)，“相分離問(wèn)題與癡呆癥和某些神經(jīng)退行性疾病等疾病相關(guān)聯(lián)。”
Karpen注意到，隨著我們變老，生物學(xué)分子丟失了它們的液態(tài)，變得更加剛性，并且在此過(guò)程中積累損傷。他指出在阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病等疾病中，蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚集，在一段時(shí)間之后逐漸丟失它們的液態(tài)，變得更加剛性。
Strom補(bǔ)充道，“如果我們能夠更好地理解是什么導(dǎo)致聚集，如何增加其液態(tài)，那么我們可能有機(jī)會(huì)抵抗這些疾病。”
這項(xiàng)研究是理解DNA如何發(fā)揮功能取得的一項(xiàng)重大進(jìn)展，而且也可能有助改善人們操縱基因的能力。
Karpen說(shuō)，“基因療法，或者任何依賴(lài)基因表達(dá)嚴(yán)格調(diào)控的療法，可能通過(guò)將分子準(zhǔn)確地靶向運(yùn)送到細(xì)胞核中的合適位置加以改進(jìn)。靶向位于異染色質(zhì)中的基因是非常困難的，而且這種對(duì)相分離和液體行為相關(guān)的性質(zhì)的理解可能有助改變這種情形，并且讓我們能夠操縱之前不能夠操縱的三分之一的基因組。”
上海創(chuàng)賽科技性能卓越，白介素細(xì)胞因子，胎牛血清，電泳設(shè)備科學(xué)儀器，原料藥標(biāo)準(zhǔn)品，化學(xué)試劑，細(xì)胞培養(yǎng)耗材，上海創(chuàng)賽，海量產(chǎn)品特價(jià)促銷(xiāo)中，歡迎來(lái)電咨詢(xún)!
